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Dernière mise à jour : Mai 2018

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Biologie du Développement et Reproduction

Biologie du Développement & Reproduction

Faits marquants

2018

Les faits marquants scientifiques

  • Comparaison moléculaire de la pluripotence dans plusieurs espèces de mammifères (équipe Embryon et Pluripotence, Environnement et Epigénétique, EPEE)

Au cours du développement embryonnaire, certaines cellules acquièrent la capacité de générer tous les tissus de l’organisme : cette propriété s’appelle la pluripotence. Chez la souris, on connait bien ses caractéristiques et on sait les reproduire in vitro en dérivant* des cellules pluripotentes à partir d’embryons, qui peuvent se renouveler à l’infini tout en étant capable de générer des cellules plus spécialisées. Chez les mammifères domestiques tels que le bovin ou le porc, aucune culture cellulaire pluripotente n’a pu être obtenue à partir d’embryons. Dans ce travail, nous avons comparé les transcriptomes** d’embryons de trois espèces (souris, bovin, porc) aux stades où sont présentes les cellules pluripotentes.

Des gènes caractéristiques des cellules pluripotentes et communs aux trois espèces ont été mis en évidence à différents stades du développement embryonnaire. Certains étaient déjà connus comme importants dans le contrôle de la pluripotence chez la souris. D’autres sont des nouveaux gènes qui seront utiles pour d’améliorer les techniques de dérivation des cellules pluripotentes chez le bovin et le porc.

*Dériver : produire in vitro des cellules spécialisées à partir de cellules pluripotentes extraites d’embryons
**transcriptome : ensemble des ARN messagers issus de l'expression d'une partie d'un génome, autrement dit des gènes exprimés.


Faits marquants 2018 001
Faits marquants 2018 002

Valorisation :

Publications:

Bernardo, Andreia S.*, Alice Jouneau*, Hendrik Marks, Philip Kensche, Julianna Kobolak, Kristine Freude, Vanessa Hall, et al. « Mammalian Embryo Comparison Identifies Novel Pluripotency Genes Associated with the Naïve or Primed State ». 2018 Biology Open 7, nᵒ 8. doi.org/10.1242/bio.033282. (*co-first authors).

  • Identification de marqueurs contribuant à la barrière épigénétique entre différents types de cellules souches pluripotentes chez la souris (équipe Embryon et Pluripotence, Environnement et Epigénétique, EPEE)

Chez la souris, on distingue deux types de cellules pluripotentes : les cellules souches embryonnaires (ESCs) qui correspondent aux premières cellules pluripotentes de l’embryon et sont dites « naïves » ; et les cellules dérivées de l'épiblaste* (EpiSCs) ayant commencé la gastrulation** et qui sont dites « amorcées ». Du point de vue de leurs propriétés fonctionnelles, les premières sont plus intéressantes, car elles peuvent être manipulées génétiquement, et intégrées dans des embryons (=embryons chimères), elles vont participer à la formation de tous les tissus. En outre, elles se convertissent en EpiSC en culture in vitro, reproduisant en cela la progression normale pendant le développement in vivo ; par contre, revenir à l’état naïf ES à partir d'EpiSC n’est pas possible,  révélant ainsi qu’une  « barrière » développementale s’installe entre les deux états de pluripotence.

Nos travaux sur ces deux types de cellules montrent que des modifications des séquences d'ADN hautement répétées et des protéines qui leur sont associées (constituant ainsi l'hétérochromatine), constituent un marqueur discriminant des états de pluripotence. Ces résultats nous ont permis d’identifier des cibles (5mC et H3K27me3/K9me3) sur lesquelles agir pour franchir la barrière entre l’état naïf et amorcé. Nous envisageons maintenant de déterminer si ces cibles sont pertinentes in vivo pour discriminer les cellules pluripotentes présentes au cours du développement. Nous voulons également tester si ces cibles sont transposables à des espèces d’intérêt agronomiques chez lesquelles aucune cellule pluripotente (bovin) ou seulement des cellules pluripotentes de types amorcé (lapin, porc) ont été dérivées à partir d’embryon.

*l’épiblaste est le tissu pluripotent qui s’organise en épithélium peu avant l’implantation
**la gastrulation est la phase de développement pendant laquelle se forme les différents feuillets embryonnaires


Faits marquants 2018 003

Valorisation:

Thèse : Matteo Tosolini (2013-2016), ED SDSV, Université Paris-Saclay. Financement Région Ile de France (DIM Biothérapie)

Publication

Tosolini M, Brochard V, Adenot P, Chebrout M, Grillo G, Navia V, Beaujean N, Francastel C, Bonnet-Garnier A#, Jouneau A#. (2018) Contrasting epigenetic states of heterochromatin in the different types of mouse pluripotent stem cells. Scientific Report 2018 Apr 10;8(1):5776. doi: 10.1038/s41598-018-23822-4.

# corresponding authors : amelie.bonnet-garnier@inra.fr and alice.jouneau@inra.fr

  • Des lapins transgéniques comme modèle d’étude d’un syndrome cardiaque (SQT syndrome 1) responsable chez l’humain d’anomalies sévères du rythme cardiaque (équipe Différenciation Gonadique et ses Perturbations, DGP)

En collaboration avec les chercheurs du Département de Cardiologie et d’Angiologie de l’Université de Fribourg, des lapins transgéniques ont été produits par l’UMR BDR comme modèles pour l’étude d’un syndrome cardiaque assez rare chez l’humain, le syndrome SQT1 : d’origine génétique,  ce syndrome se manifeste par diverses anomalies du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire) avec une issue souvent fatale.

L’expression d’un gène humain portant une mutation causale dans le muscle cardiaque des lapins a permis de reproduire chez ces animaux toutes les caractéristiques de la maladie humaine. Ces animaux qui sont les premiers modèles de ce syndrome, vont permettre l’étude de la régulation des mécanismes électrophysiologiques mis en jeu dans la maladie et le développement de nouveaux traitements.

Considérant le succès de ce modèle pour le syndrome SQT1, il est envisagé de produire une lignée de lapins génétiquement modifiés en utilisant la méthodologie CRISPR/Cas9 qui permettrait de reproduire exactement la (ou les) mutation(s) ponctuelle(s) causale(s) humaine.

Faits marquants 2018 004
Faits marquants 2018 005

Valorisation :

Publication :

Odening KE, Bodi I, Franke G, Rieke R, Ryan de Medeiros A, Perez-Feliz S, Fürniss H, Mettke L, Michaelides K, Lang CN, Steinfurt J, Pantulu ND, Ziupa D, Menza M, Zehender M, Bugger H, Peyronnet R, Behrends JC, Doleschall Z, Zur Hausen A, Bode C, Jolivet G, Brunner M. Transgenic short-QT syndrome 1 rabbits mimic the human disease phenotype with QT/action potential duration shortening in the atria and ventricles and increased ventricular tachycardia/ventricular fibrillation inducibility. Eur Heart J. 2019 Mar 7;40(10):842-853. doi:10.1093/eurheartj/ehy761.

  • L’exposition péri-conceptionnelle à un diabète de type 1 perturbe le phénotype fœtal dans un modèle lapin (équipe Placenta, Environnement et Programmation des Phénotypes, PEPPS)

Un diabète de type 1 (DT1) mal contrôlé pendant la gestation favorise les risques de développement de troubles métaboliques chez la descendance mais qu’en est-il d’une exposition pendant la période qui précède la fécondation (péri-conceptionnelle) ? L’enjeu est d’alerter les femmes diabétiques en âge de procréer afin qu’elles contrôlent leur statut métabolique non seulement lorsque la gestation est déclarée mais aussi dans la période qui précède la fécondation.

Une semaine avant la saillie, un DT1 a été induit par injection d’alloxane** chez des lapines. A 4 jours après la fécondation (jpc), les embryons issus de lapines DT1 ou de lapines témoins ont été collectés et transférés chez des femelles receveuses non diabétiques. Ainsi seule la période autour de la fécondation a été exposée à un environnement diabétique. Les fœtus issus des embryons DT1 avaient développé un retard de croissance associé à une hyperglycémie et à une dyslipidémie***. Les placentas issus des DT1 présentaient des anomalies de leur structure et des modifications de l’expression de gènes. Le plasma fœtal, le placenta et le foie fœtal présentaient une signature en acides gras spécifiques de l’origine de l’embryon (DT1 ou Témoins). Ainsi, l’exposition maternelle au DT1 pendant la période péri-conceptionnelle entraine des perturbations du phénotype foeto-placentaire des descendants.

Cette étude est importante en terme de recommandations chez les femmes atteintes de diabète de type 1 et ayant un projet de parentalité.

*Diabète de type 1 : diabète insulino-dépendant dû à une destruction des cellules du pancréas qui fabrique l’insuline
**l’Alloxane est utilisé en laboratoire pour sa toxicité sélective sur les cellules du pancréas
*** la dyslipidémie est une concentration anormalement élevée ou diminuée de lipides (cholestérol, triglycérides, phospholipides ou acides gras libres) dans le sang


Faits marquants 2018 006
Faits marquants 2018 007

Valorisation :

Publication :

A short periconceptional exposure to maternal type-1 diabetes is sufficient to disrupt the feto-placental phenotype in a rabbit model. Rousseau-Ralliard D+, Couturier-Tarrade A+, Thieme R, Brat R, Rolland A, Boileau P, Aubrière MC, Daniel N, Dahirel M, Derisoud E, Fournier N, Schindler M, Duranthon V, Fischer B, Santos AN, Chavatte-Palmer P.  (+contribution égale). 2019 Mol Cell Endocrinol. 480:42-53. doi: 10.1016/j.mce.2018.10.010.

Contact : delphine.rousseau@inra.fr; anne.couturier-tarrade@inra.fr

  • Consolidation du Labcom sur la qualité épigénétique de la semence de taureau (équipe Mécanismes Epigénétiques et Construction - Prédiction des Phénotypes, MECP2)

Une collaboration étroite avec la société ALLICE* a permis la mise en place du LabCom SeQuaMol, qui a bénéficié d’un soutien financier de l’ANR (2014-2017) renouvelé dans le cadre d’une phase de consolidation (2018-2019). SeQuaMol a aussi bénéficié du soutien d’APIS-GENE et de l’implication des entreprises de sélection et centres d’insémination partenaires d’ALLICE. Cette collaboration fructueuse a conduit, à ce jour, à une publication (Perrier et al., 2018), et à la participation à des congrès en tant que conférencier invité (Eli Sellem, AIVETS 2017, Espagne ; Hélène Kiefer, 12th world Conference on Animal Production (WCAP) & ASAS-CSAS, 2018, Canada). La communauté scientifique internationale manifeste un intérêt croissant pour l’analyse des processus épigénétiques et leur contribution à la construction des phénotypes chez les animaux d’élevage, dont l’élaboration de gamètes mâles de qualité. Ce contexte souligne la nécessité de développer des outils spécifiques d’épigénotypage, de manière à prendre en compte cette nouvelle variable dans l’évaluation et la sélection des animaux d’élevage.

Les objectifs de la phase de consolidation de SeQuaMol sont de 2 ordres :

- l’un, académique visant une connaissance approfondie des processus épigénétiques pilotant la gamétogénèse chez le taureau, leur transmission à la descendance et les conséquences éventuelles de perturbations environnementales sur ces processus.

- l’autre, appliqué, avec la mise en place d’outils de contrôle qualité de la semence en routine.

* ALLICE est une organisation professionnelle d'élevage représentant les filières de l'insémination bovine, caprine, ovine et porcine.

Contact : helene.jammes@inra.fr; helene.kiefer@inra.fr

Faits marquants 2018 008
Faits marquants 2018 009

  • Trophée K2 en « Prévention santé : nutrition, diabète, maladies chroniques » (équipe Placenta, Environnement et Programmation des Phénotypes, PEPPS)

Le Cercle K2 (https://www.cercle-k2.fr) est une organisation internationale composée de près de 1000 membres de plus de 30 nationalités qui vise à promouvoir les échanges interdisciplinaires entre les différents acteurs de la société. Dans ce cadre, le cercle K2 décerne des trophées destinés à valoriser et accompagner des chercheurs qui, par leur imagination et leur créativité́, mais aussi par leur force de travail, ont découvert ou promeuvent un champ de recherche ou une application susceptible de contribuer à relever les nombreux défis auxquels sont confrontées nos sociétés. Cette année, le trophée « Prévention santé : nutrition, diabète, maladies chroniques » a été attribué à Pascale Chavatte-Palmer pour récompenser l’ensemble de son travail et celui de son équipe sur les origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD).

Ce trophée permet à Pascale Chavatte-Palmer d’être conviée régulièrement à un déjeuner organisé par le Cercle K2 auquel participent notamment des Membres fondateurs ou des personnalités extérieures, et favorise le networking. De plus, plusieurs vidéos courtes (2-3 minutes) ont été réalisées sur le parcours de Pascale Chavatte-Palmer, sa thématique de recherche et sur les enjeux de prévention en santé publique qui résultent des origines développementales de la santé et des maladies (https://www.cercle-k2.fr/vidéos). 

  Contact pascale.chavatte-palmer@inra.fr

Faits marquants 2018 010

  • Organisation d’une session publique à l’Académie de l’Agriculture sur l’épigénétique (équipe Mécanismes Epigénétiques et Construction - Prédiction des Phénotypes, MECP2)

La session du 14 novembre 2018 organisée par Hélène Jammes a été intitulée « Quel rôle de l'Épigénétique chez l'animal, le végétal et la bactérie ? Adaptation à l'environnement, interactions hôte-pathogène »

https://www.academie-agriculture.fr/actualites/academie/seance/academie/quel-role-de-lepigenetique-chez-lanimal-le-vegetal-et-la?141118

L’épigénétique a été présentée comme l’étude des processus moléculaires participant à la régulation de l’expression des gènes, sans modification de l’information génétique. Les différentes interventions ont eu comme objectif d’illustrer le rôle de ces processus moléculaires dans l’interprétation et la modulation de l’information génétique chez l’animal, le végétal et la bactérie. Le champ d’investigation a été limité aux processus ayant pour siège le noyau, intervenant donc directement dans l’architecture de la chromatine.

Faits marquants 2018 011

  • Lancement de la première chaire de transplantation nationale (équipe Environnement Maternel et Développement peri-implantatoire et Gamètes EMDI, Implantation et Gestation GIG)

La transplantation d’organes combine défi chirurgical et suivi rigoureux du greffon pour éviter le rejet. Pour renforcer la recherche clinique et la formation sur ces deux aspects, l’hôpital Foch et l’Université de Versailles Saint Quentin en Yvelines ont lancé le 1er septembre 2018 une chaire nationale de transplantation qui associe trois unités de recherches de SAPS (UMR BDR, UMR GABI et UR VIM), une Infrastructure de Recherche (MIMA2) et une unité expérimentale (SAAJ) du Centre Inra Ile-de-France Jouy-en-Josas. Cette chaire de transplantation dirigée par le Dr E. Sage (hôpital Foch), une première en France, vise à développer d’une part une filière de formation spécifique sur la greffe d’organes et d’autre part des modèles expérimentaux sur cette thématique.

Dans ce partenariat, la contribution de l’UMR Biologie du Développement et Reproduction est double : les transplantations de poumon (modèle porcin) et d’utérus (modèle ovin) sont réalisées sur le plateau Chirurgie et Imagerie Médicale de l’Animal (CIMA) de l’UMR BDR, qui fournit également son expertise pour répondre aux questions scientifiques et expérimentales autour de la greffe utérine et de son impact sur le déroulement de la gestation et la santé post-natale du jeune.

Faits marquants 2018 012

Valorisation :

Publication :

Favre-Inhofer A, Carbonnel M, Revaux A, Sandra O, Mougenot V, Bosc R, Gélin V,Rafii A, Hersant B, Vialard F, Chavatte-Palmer P, Richard C, Ayoubi JM. Critical steps for initiating an animal uterine transplantation model in sheep: Experience from a case series. Int J Surg. 2018 Dec;60:245-251. doi:10.1016/j.ijsu.2018.11.017.