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Dernière mise à jour : Mai 2018

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Biologie du Développement et Reproduction

Biologie du Développement & Reproduction

Mécanismes épigénétiques et construction - prédiction des phénotypes (MECP2)

Animation: Hélène Jammes (helene.jammes@inra.fr)

L’équipe MECP2 comprend des personnels des départements Physiologie Animale et Système d’élevage (PhASE) et d’Alimentation humaine (AlimH) et accueille un ingénieur de recherche d’ALLICE (union de coopératives d'élevage qui fédère toutes les entreprises françaises de sélection et de reproduction animales) dans le cadre du Labcom « SeQuaMol ». C’est une équipe de 6 personnes avec des compétences en épigénétique, en physiologie de la reproduction (placenta, gamètes mâles), en endocrinologie (foie, métabolisme insulinique) et en nutrition. L’équipe s’est dotée d’approches originales en analyse de la méthylation de l’ADN à diverses échelles (globale, pan génomique, séquences spécifiques), en transcriptomique (cartes microfluidiques). Elle pratique également des approches en immunocytochimie, hybridation in situ, RT-PCR quantitative, dosages hormonaux.

Composition au 1er juin 2016 : Hélène Jammes (DR2, Consultante de l’Académie de l’Agriculture), Anne Gabory (CR1), Hélène Kiefer (CR2), Mélanie Jouin (AI), Audrey Prézelin (TR), Maxime Gasselin (Thèse 3ème année), Sarah Voisin (Thèse 3ème année), Jean Philippe Perrier (Thèse 2ème année), Sara Fneich (post Doc), Eli Sellem (IE ALLICE) et Claudine Junien (Professeur Emérite – Faculté de Médecine, UVSQ).

Thématique générale

Etude des mécanismes épigénétiques et de leur contribution dans la construction du phénotype de l’individu. Ces processus interviennent tout le long de la vie : leur mise en place orchestre la différenciation cellulaire et tissulaire au cours du développement foeto-placentaire et soutient l’expression des programmes cellulaires chez l’individu, après la naissance et devenu adulte.

De plus, on sait aujourd’hui que l’empreinte des changements de l’environnement peut s’inscrire durablement via des modifications épigénétiques. Les variations de méthylation de l’ADN comme les modifications post-traductionnelles des histones, concourent ainsi à une intégration des stimuli des évènements de la vie (stress, infections, nutrition….) établissant ainsi un code-mémoire cellulaire/tissulaire (épigénome). Les processus épigénétiques peuvent aussi être considérés comme des mécanismes permettant une réponse du génome à son environnement, à la base des procédés adaptatifs fondamentaux. Ces processus peuvent être alors considérés comme de véritables biomarqueurs diagnostiques de l’état de l’individu ou pronostiques de la réponse de l’individu à divers challenges (nutritionnel, émotionnel…). La connaissance et la compréhension de ces mécanismes sont essentielles afin de fournir des leviers d’amélioration dans le domaine agronomique pour des conduites d’élevage de précision (gestion individualisée) tout comme dans un contexte de conseils à visée médicale (médecine personnalisée).

Questionnement scientifique et Objectifs

Le premier objectif de l’équipe est d’identifier les mécanismes épigénétiques par lesquels des perturbations environnementales peuvent influencer le phénotype de l’individu à long terme. Les perturbations étudiées proviennent du i) conceptus (via le clonage et le passage par une reprogrammation épigénétique), ii) de l’alimentation et du stress (régime alimentaire obésogène ou séparation maternelle).

Un deuxième objectif de l’équipe est d’identifier parmi les modifications épigénétiques intervenant dans la construction du phénotype, de nouveaux marqueurs prédictifs de caractères d’intérêt agronomique ou médical.

Nos projets se déclinent en fonction de la question biologique posée et mettent en œuvre les modèles animaux les plus pertinents pour y répondre.

Dans un contexte agronomique, trois programmes sont en cours de réalisation visant

i) une caractérisation des interactions entre méthylome (Méthylation de l’ADN), génome et transcriptome : le modèle choisi est le bovin issu de clonage somatique – modèle dans lequel le génome est considéré comme constant, les variations phénotypiques sont alors à corréler aux variations de l’épigénome. Nous disposons d’une collection de prélèvements et d’un exceptionnel cheptel de bovins, nés par transfert nucléaire et d’âges variables (9 nés en 2002 et 9 nés en 2010). Nous analysons l’impact de la reprogrammation épigénétique initiale (Projet ANR- EpigRAni) mais aussi les effets de l’environnement (comme l’âge, vieillissement) sur diverses fonctions cellulaires (fibroblastes, foie, cellules du sang….).

ii) L’établissement de nouveaux marqueurs épigénétiques de la qualité de la semence impliqués dans la fertilité des taureaux. Ce projet est mené dans le cadre d’un partenariat avec ALLICE, sous le label SeQuaMol, (LabCom ANR). Les recherches sont menées de concert sur le méthylome, le miRnome, le protéome, sur la base d’un large recrutement d’échantillons de semence auprès des centres d’insémination et sélection bovine, adhérents d’ALLICE. Les fenêtres de reprogrammation épigénétique des gamètes mâles sont également étudiées chez les ovins, bovins caprins, de manière à comprendre la transmission non génétique de caractères par la voie mâle et de mieux prendre en charge les (futurs) reproducteurs selon l’espèce.

iii) L’établissement des signatures épigénétiques des cellules du sang comme marqueurs diagnostiques et/ou pronostiques de la santé des vaches laitières est un projet en collaboration avec des partenaires privés de la filière bovine, le groupe Pilardière (fabricant et distributeur de compléments alimentaires pour l’élevage) et XR-REpro (projet GENEPI). Par analyse haut débit du méthylome des cellules circulantes, il est possible d’identifier des différentiels de méthylation liés à un état général de santé en réponse à l’alimentation ou à une infection.

Dans un contexte à visée médicale, le questionnement émanant des études épidémiologiques ou cliniques des maladies chroniques nécessite le développement de modèles animaux. La souris est un des modèles le mieux adapté pour analyser les conséquences épigénétiques multigénérationnelles, transgénérationnelles et spécifiques du sexe, des modifications de l’environnement maternel en période périconceptionnelle sur la descendance. Dans le contexte de la DOHAD, « Developmental Origins of Health and Diseases, les recherches que nous menons visent à établir et à comprendre les mécanismes moléculaires décisifs impliqués dans l’empreinte à long terme des perturbations. Deux programmes majeurs sont en cours de réalisation :

i) Le projet Trajectoires pondérales pré-conceptionnelles (Financé par la Fondation Cœur et Artères) a pour objectif d'étudier d'une part les mécanismes épigénétiques impliqués dans la transmission de l'obésité de la mère à la descendance et d'autre part les effets d'une perte de poids pré-conceptionnelle et les mécanismes sous-jacents. Nos analyses portent sur les effets au cours de la gestation et à long terme sur le phénotype des descendants devenus adultes.

ii) Le projet ANR IBISS (Incorporation Biologiques des Inégalités Sociales de Santé, coordonné par Cyrille Delpierre, Inserm Toulouse) propose d’étudier comment les expositions psychosociales précoces modifient des processus biologiques impliqués dans le développement ultérieur de pathologies, la prévalence socialement différenciée de ces expositions pouvant alors en partie expliquer les inégalités sociales de santé observées. Notre objectif est donc d'étudier les effets de l'obésité maternelle combinée à un stress de séparation maternelle chez la souris, sur la physiologie (métabolisme glucidique, hormones), le comportement (émotionalité et motivation alimentaire) et l'épigénome (méthylation de l'ADN). Dans le modèle développé en collaboration avec l'unité NutriNeuro (Bordeaux), l'obésité maternelle et le stress de séparation maternelle exacerbent l'anxiété chez la progéniture adulte. Les marques épigénétiques pouvant être l'une des bases moléculaires, nous étudions à présent le transcriptome (RNA-seq) et le méthylome (MeDIP-seq) du foie et du noyau accumbens, organes clés du métabolisme énergétique et de la motivation alimentaire.

Méthodologies originales

Au sein de l’atelier épigénétique, nous avons développé des analyses multi-échelles de la méthylation de l’ADN, qui est le processus le plus étudié au laboratoire.

• De manière globale, nous mettons en œuvre des techniques telles que l’immunofluorescence avec anticorps anti 5meCytosine et anti 5hmeCytosine, afin d’analyser l’organisation de la chromatine.

• Par LUminometric Methylation Assay (LUMA), il est possible de quantifier le taux de méthylation des cytosines impliquées dans les sites CCGG, et ainsi de déterminer pour des régions riches en CG et fonctionnellement importantes (ilots CpG, promoteurs riches en CG), les altérations de la méthylation sous l’influence de nombreux paramètres environnementaux, dans tous les organes et pour tous nos modèles.

• Les analyses pan-génomiques haut débit, MeDIP/chip et le Reduced Representation Bisulfite Sequencing (RRBS) sont maitrisés et mettent en œuvre l’utilisation d’une station de robotique et un pipeline d’analyse bioinformatique et biostatistique applicable à nos modèles (bovins, ovins, caprins) mais aussi à d’autres modèles animaux en collaboration (lapin avec ER4). Ces pipelines seront également mis à disposition de la communauté FAANG.

• Nous avons établi une carte de transcriptomique (TaqMan Low Density Arrays) permettant l’analyse simultanée de 96 gènes murins, dont 60 gènes codent pour des protéines de la machinerie épigénétiques. Cet outil permet d’évaluer l’impact des trajectoires individuelles sur les processus épigénétiques et d’orienter nos recherches.

Collaborations, Partenariat et réseaux

  • INRA
    • Luc Jouneau, Virologie/BDR, Jouy en Josas
    • François Piumi, BDR, Jouy en Josas
    • Pascale Chavatte-Palmer et Delphine Rousseau, BDR, Jouy en Josas
    • Olivier Dereu, UCEA, Jouy-en-Josas
    • Dominique Rocha et Didier Boichard, GABI, Jouy en Josas
    • Marion Boutinaud, Luc Delaby, Pegase,Rennes
    • Catherine Labbé, Jean Jacques Laleyre, LPGP, Rennes
    • Vincent Coustham, URA et Elisabeth Blesblois, Tours
    • Hervé Acloque, GenPhys, Toulouse
    • Gilles Foucras, ENVT, Toulouse
    • Christine Leroux, José Pires, UMRH, Theix
    • Muriel Darnaudéry, NutriNeuro, Bordeaux
    • Christine Baly, NBO, Jouy-en-Josas
    • Plateformes @Bridge (microdissection laser, hybridation puces d’expression haut-débit), PAPSSO (Jouy-en-Josas)
  •  Nationales et internationales
    • Michael Weber, IREBS, Strasbourg
    • Sandrine Barbaux et Daniel Vaiman, Institut Cochin, Paris
    • Christophe Breton, Université de Lille
    • Cyrille Delpierre, Inserm, Toulouse
    • Jérôme Torrisanni et Marlène Dufresne, CRCT, Toulouse
    • Jérémy Terrien et Fabienne Aujar, MNHN, CNRS, Brunoy
    • Pablo Ross, California University, Davis, USA
    • Harris Lewin, California University, Davis, USA
    • Masahiro Kaneda, Tokyo University of Agriculture and Technology, Japon
    • Takashi Nagai, National Agricultural Research Organization, Japon

 

  • Partenariat
    • ALLICE, Paris
    • PILARDIERE
    • XR-REPRO

 

  • Financements
    • ANR,
    • APIS-GENE,
    • Fondation Cœur et Artères
    • Département PhASE,
    • Contrat de Recherche Groupe Pilardière & XR-Repro

Publications les plus significatives (2014-2019)

A genome-wide search for new imprinted genes in the human placenta identifies DSCAM as the first imprinted gene on chromosome 21. Allach El Khattabi L, Backer S, Pinard A, Dieudonné MN, Tsatsaris V, Vaiman D, Dandolo L, Bloch-Gallego E, Jammes H, Barbaux S. Eur J Hum Genet, 2019, 27: 49-60. 

Maternal obesity influences adiponectin and leptin systems in human third trimester placenta through epigenetic mechanisms. Nogues P, Dos Santos E, Jammes H, Berveiller P, Arnould L, Vialard F, Dieudonné M-N. Clin Epigenetics, 2019, 11 (1): 20, 1-18. 

In vitro exposure to CPF affects bovine sperm epigenetic gene methylation pattern and the ability of sperm to support fertilization and embryo development. Pallotta MM, Barato V, Pinton A, Acloque H, Gualtieri R, Talevi R, Jammes H, Capriglione T. Environ Mol Mutagen, 2019, 60 (1): 85-95. 

Effect of Maternal Obesity and Preconceptional Weight Loss on Male and Female Offspring Metabolism and Olfactory Performance in Mice.  Panchenko, P, Lacroix, M.-C, Jouin, M, Voisin, S, Badonnel, K, Lemaire, M, Meunier, N, Safi-Stibler, S, Persuy, M.-A, Jouneau, L, Durieux, D, Lecoutre, S, Jammes, H, Ralliard-Rousseau, D, Breton, C, Junien, C, Baly, C, Gabory, A. Nutrients, 2019, 11 (5), pii E948

Reduced PPARy2 expression in adipose tissue of male rat offsping from obese dams is associated with epigenetic modifications. Lecoutre S, Pourpe C, Butruille L, Marousez L, Laborie C, Guinez C, Lesage J, Vieau D, Eeckhoute J, Gabory A, Oger F, Eberlé D, Breton C. FASEB J, 2018, 32 (5): 2768-2778.

A multi-scale analysis of bull sperm methylome revealed both species peculiarities and conserved tissue-specific features. Perrier J-P, Sellem E, Prézelin A, Gasselin M, Jouneau L, Piumi F, Al Adhami H, Weber M, Fritz S, Boichard D, Le Danvic C, Schibler L, Jammes H, Kiefer H. BMC Genomics, 2018, 19: 404.

Epigenetics, developmental programming and nutrition in herbivores. Chavatte-Palmer P, Velasquez MA, Jammes H, Duranthon V. Animal, 2018, 12 (S2): s363-s371 - Review

Maternal obesity programs increased leptin gene expression in rat male offspring via epigenetic modifications in a depot-specific manner. Lecoutre S, Oger F, Pourpe C, Butruille L, Marousez L, Dickes-Coopman A, Laborie C, Guinez C, Lesage J, Vieau D, Junien C, Eberlé D, Gabory A, Eeckhoute J, Breton C. Mol Metab, 2017, 6 (8): 922-930.

Sex in basic research: concepts in the cardiovascular field. Ventura-Clapier R, Dworatzek E, Seeland U, Kararigas G, Arnal J-F, Brunelleschi S, Carpentier T.C, Erdmann J, Franconi F, Giannetta E, Glezerman M, Hofmann S.M, Junien C, Katai M, Kublickiene K, König I. R, Madgic G, Malorni W, Mieth C, Miller V.M, Reynolds R.M, Shimokawa H, Tannenbaumb C, D’Ursi A-M, Regitz-Zagrosek V. Cardiovasc Res, 2017, 113 (7): 711-724. 

Massive dysregulation of genes involved in cell signalign and placental development in cloned cattle conceptus and maternal endometrium. Biase FH, Rabel C, Guillomot M, Hue I, Andropolis K, Olmstead CA, Oliveira R,  Wallace R, Le Bourhis D, Richard C, Campion E, Chaulot-Talmon A, Giraud-Delville C, Taghouti G, Jammes H, Renard JP, Sandra O, Lewin HA. PNAS, 2016, 113 (51): 14492-14501.

Epigenetic origin of adaptive phenotypic viariants in the human blood fluke Schistosoma mansoni. Fneich S,Théron A, Cosseau C, Rognon A, Aliaga B, Buard J, Duval D, Arancibia N, Boissier J, Roquis D, Mitta G, Grunau C. Epigenetics & Chromatin, 2016, 69: 27. 

Impact de l’obésité et du diabète maternels sur la fonction placentaire. Gabory A, Chavatte-Palmer P, Vambergue A, Tarrade A. M/S Médecine/Sciences, 2016, 32 (1): 66-73 - Review

Le nouveau paradigme de l’origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD) - Epigénétique, environnement: preuves et chaînons manquants. Junien C, Panchenko P, Pirola L, Amarger V, Kaeffer B, Parnet P, Torrisani J, Bolanos Jimenez F, Jammes H, Gabory A. M/S Médecine/Sciences, 2016, 32 (1): 27-34 - Review

Epigénétique et réponses transgénérationnelles aux impacts de l’environnement – Des faits aux lacunes. Junien C, Panhenko P, Fneich S, Pirola L, Chriett S, Amarger V, Kaeffer B, Parnet P, Torrisani J, Bolanos Jimenez F, Jammes H, Gabory A. M/S Médecine/Sciences, 2016, 32 (1): 35-44 - Review

Altered DNA methylation associated with an abnormal liver phenotype in a cattle model with a high incidence of perinatal pathologies. Kiefer H, Jouneau L, Campion E, Rousseau-Ralliard D, Larcher T, Martin-Magniette ML, Balzergue S, Ledevin M, Prézelin A, Chavatte-Palmer P, Heyman Y, Richard C, Le Bourhis D, Renard J-P, Jammes H.  Sci Reports, 2016, 6: e38869. 

Depot-and sex-specific effects of maternal obesity in offspring’s adipose tissue. Lecoutre S, Deracinois B, Laborie C, Eberlé D, Guinez C, Panchenko P, Lesage J, Vieau D, Junien C, Gabory A, Breton C. J Endcrinol, 2016, 230 (1): 39-53 

H19 controls reactivation of the imprinted gene network during muscle regeneration. Martinet C, Monnier P, Louault Y, Bernard M, Gabory A, Dandolo L. Dev, 2016, 143 6: 962-971. 

Differences during the first lactation between cows cloned by somatic cell nuclear and noncloned cows. Montazer-Torbati F, Boutinaud M, Brun N, Richard C, Neveu A, Jaffrézic F, Le Bourhis D, Nguyen M, Chadi S, Jammes H, Renard JP, Chat S, Boukadiri A, Devinoy E. J Dairy Sci, 2016, 99 (6): 4778-4794. 

Expression of epigenetic machinery genes is sensitive to maternal obesity and weight loss in relation to fetal growth in mice. Panchenko P, Voisin S, Jouin M, Jouneau L, Prézelin A, Lecoutre S, Breton C, Jammes H, Junien C, Gabory A. Clin Epigenetics, 2016, 8 (22): 19 pages. 

DOHaD et information épigénétique – Enjeux sociétaux. Rial-Sebbag E, Guibet Lafaye C, Simeoni U, Junien C. M/S Médecine/Sciences, 2016, 32 (1): 100-105 - Review

Environnement précoce et vulnérabilité neuropsychiatrique. Rincel M, Lépinay A, Gabory A, Théodorou V, Koehi M, Daugé V, Maccari S, Darnaudéry M. M/S Médecine/Sciences, 2016, 32 (1): 93-99 - Review 

Life-long implications of developmental exposure to environmental stressors: new prespectives. Grandjean P, Barouki R, Bellinger D.C, Casteleyn L, Chadwick L. H, Cordier S, Etzel R. A, Gray K.A, Ha E.H, Junien C, Karagas M, Kawamoto T, Paige B.L, Perera F. P, Prins G.S, Puga A, Rosenfeld C.S, Sherr D.H, Sly P.D, Suk W, Sun Q, Toppari J, Van Den Hazel P, Walker C.L, Heindel J.J. Endocrinol, 2015, 156 (10): 3408-3415. 

Epigenetics and Nutrition: maternal nutrition impacts on placental development and health of offspring. Panchenko P, Lemaire M, Fneich S, Voisin S, Jouin M, Junien C, Gabory A. Biol Aujourd’hui, 2015, 209 (2): 157-187 - Review

Placental contribution to nutritional programming of health and diseases: epigenetics and sexual dimorphism. Tarrade A, Panchenko P, Junien C, Gabory A. J Exp Biol, 2015, 218: 50-58.

Genome-wide analysis of methylation in bovine clones. Kiefer H. In: Nuclear Reprogramming Methods and Protocols, 2015, Second Edition, Methods in Molecular Biology, Vol.1222, chapter 20, 267-280.

Spatial and temporal changes of Decorin, Type I Collagen and Fibronectin expression in normal and clone bovine placenta. Guillomot M, Campion E, Prézelin A, Sandra O, Hue I, Le Bourhis D, Richard C, Biase F.H, Rabel C, Wallace R, Lewin H, Renard JP, Jammes H. Placenta, 2014, 35 (9): 737-747.

DNA methylation and transcription in a distal region Upstream from the bovine AlphaS1 casein gene after once or twice daily milking. Nguyen M, Boutinaud M, Pétridou B, Gabory A, Pannetier M, Chat S, Bouet S, Jouneau L, Jaffrezic F, Laloë D, Klopp C, Brun N, Kress C, Jammes H, Charlier M, Devinoy E. Plos One, 2014, 9 (11): e 111556.